朱卫国等在《美国科学院院刊》发表论文揭示DNA损伤应答机制

北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系朱卫国教授实验室在DNA损伤应答过程中异染色质结构和基因组稳定性调控的表观遗传学机制方面取得重要研究进展,研究论文近日发表于国际权威综合学科期刊《美国科学院院刊》(PNAS)。论文题目“Set7/9诱导的SUV39H1甲基化引起异染色质松散和基因组不稳定”(Methylation of SUV39H1 by SET7/9 results in heterochromatin relaxation and genome instability) ,朱卫国教授为通讯作者,他指导的博士研究生王冬来和周静怡为共同第一作者。

内外界刺激诱导的DNA损伤是导致细胞基因组结构异常、细胞转化和肿瘤发生的重要因素,而有效的DNA修复则是应对DNA损伤、维持细胞正常生存的重要手段。DNA损伤修复的关键环节之一是损伤位点附近染色质结构的松弛:这一变化有利于暴露损伤位点、招募修复相关的蛋白复合物。这种结构的变化主要是通过组蛋白的翻译后修饰和染色质重塑等表观遗传调控机制来实现的。真核生物的染色质根据其形态、组成和结构的差异分为常染色质和异染色质,其中异染色质对于染色体高级结构的形成和基因组稳定性的维持至关重要,异染色质区域的DNA损伤如果不能有效修复往往造成基因组的不稳定甚至细胞转化。但目前对于异染色质区域DNA损伤应答的机制,尤其是损伤区域染色质结构松弛的机制还不清楚。

朱卫国教授实验室在本研究中,鉴定出两种甲基转移酶SET7/9与SUV39H1存在直接相互作用,并且这种相互作用在DNA损伤应答时明显增强,提示两者的相互作用可能参与DNA损伤应答的过程。进一步的研究发现SET7/9可以在体外环境中或细胞内催化SUV39H1第105位赖氨酸和第123位赖氨酸发生甲基化修饰,并且这种修饰在DNA损伤情况下增加。功能上,SET7/9介导的SUV39H1的甲基化下调SUV39H1的活性,但是对SUV39H1的细胞内定位和半衰期没有明显影响。SUV39H1的活性对于异染色质区域H3K9三甲基化的形成是必须的,进而对异染色质结构的建立和维持起重要作用。因此,研究人员检测了在DNA损伤条件下异染色质结构的变化。实验表明,DNA损伤诱导异染色质松弛,并且这种结构上的变化与SET7/9介导的SUV39H1的甲基化以及SUV39H1活性的降低相关。此外,研究人员通过建立RNA干扰抵抗的野生型或甲基化位点突变型的SUV39H1稳定表达的细胞系,发现持续的SUV39H1甲基化显著影响基因组的稳定性,并导致细胞增殖的减慢。该研究明确了DNA损伤诱导的异染色质结构的变化与基因组不稳定性之间的关系,揭示了DNA损伤应答过程中异染色质结构变化的表观遗传学机制。

 

编辑:李娜

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