北京大学系统生物医学研究所尹玉新课题组最近取得研究突破，揭示了真核生物中新的蛋白编码机制，并由此发现PTEN家族的新蛋白PTENα，进一步证实其定位于线粒体、参与调控细胞能量代谢过程。该研究成果于2014年5月6日以封面文章形式发表于Cell子刊Cell Metabolism（IF14.6），论文题目为“PTENα, a PTEN isoform Translated through Alternative Initiation, Regulates Mitochondrial Function and Energy Metabolism”。这一工作已获得Nature Reviews Molecular Cell Biology(IF37.2)的述评。

PTEN是重要的抑癌基因， PTEN蛋白既可通过拮抗PI3K/AKT通路影响肿瘤细胞增殖和生长，也可直接进入细胞核内维持基因组稳定性，在肿瘤抑制过程中发挥重要作用。越来越多的研究提示PTEN基因除抑制肿瘤外也参与神经、代谢等多项生物功能的调控。

研究人员发现，PTEN基因既可利用传统的AUG编码启动子合成PTEN蛋白，也可利用新型编码启动子CUG合成新亚型PTENα蛋白。PTENα与PTEN由相同mRNA上的不同翻译起始点翻译而成。传统PTEN蛋白由PTEN mRNA上第1032位的AUG起始翻译，而PTENα则由位于AUG上游的513位CUG起始翻译产生，较PTEN在N-端延长173个氨基酸。这一过程由真核翻译起始因子eIF2A启动，并依赖于CUG周围形成发卡结构的回文序列，作为CUG翻译起始的信号，类似于AUG的Kozak序列。研究显示PTENα蛋白可定位于线粒体内，并与PTEN形成复合物，直接调节细胞色素C氧化酶1（cytochrome c oxidase subunit 1, COX1），从而调控线粒体活性和能量代谢过程。研究人员还通过新型TALEN技术将PTENα特有编码区进行移码突变，从而实现PTENα的特异性敲除。PTENα的缺失导致细胞线粒体结构异常、氧化磷酸化复合物活性下降、ATP合成减少。该研究成果揭示了PTEN基因的复杂性，对鉴定PTEN家族成员具有指导意义，并为PTEN基因直接调控线粒体代谢过程提供了重要依据。明确PTEN家族蛋白的生物功能和分工机制将为肿瘤和代谢研究开创新的局面。

尹玉新课题组的发现首次阐明了真核生物可以通过不同密码子翻译起始合成不同蛋白质亚型，从而大大增加了潜在蛋白质家族的数量和构成，有助于揭示蛋白质多功能的分子机制，奠定生物多样性的物质基础。

这一研究得到国家重点基础研究计划（973）、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心的支持。

编辑：舍予