分子医学研究所肖瑞平课题组发现肌细胞因子MG53与糖尿病免疫治疗新策略

近日,分子医学研究所肖瑞平课题组发现肌细胞分泌MG53调节全身胰岛素反应和代谢稳态,并提出用MG53中和抗体治疗糖尿病的新策略。该项研究成果在Circulation杂志在线发表(https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037216)。Circulation杂志同期还发表了由美国国家科学院院士、世界著名心脏研究专家Eric N.Olson教授等撰写的述评(https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038387)。

代谢综合征(Metabolic syndrome)是一组代谢紊乱征候群,包括胰岛素抵抗、中心性肥胖、糖和脂代谢紊乱以及高血压等。代谢综合征已成为人类健康最严重的威胁之一,使心血管疾病发生率增加两倍,2型糖尿病发生率增加五倍。而胰岛素抵抗是代谢综合征、肥胖和2型糖尿病等代谢紊乱主要的致病因素之一。因为骨骼肌负责机体70%以上的胰岛素引起的糖吸收,所以肌肉的胰岛素抵抗在代谢综合征和2型糖尿病的发生发展中有着重要的作用。

MG53(又称为TRIM72),是一种主要分布于骨骼肌和心肌的TRIM家族成员,它在代谢综合征中的作用越来越被人们所关注。肖瑞平课题组前期的工作发现,作为骨骼肌特异的E3泛素化连接酶,MG53通过泛素化降解胰岛素受体(Insulin receptor)和胰岛素受体底物1(Insulin receptor substrate 1,IRS1)导致肌肉的胰岛素抵抗(Nature,2013, 494, 375)。MG53同时也会通过转录激活过氧化物酶体增殖剂激活受体α(Peroxisome proliferator-activated receptor α,PPAR-α)引起心肌脂代谢紊乱,进而导致糖尿病心肌病(Circulation. 2015, 131, 795)。

然而主要分布于横纹肌的MG53如何调节全身的胰岛素反应性和代谢稳态仍然是未知的。在本研究中,肖瑞平课题组证明了MG53是一个新的、受代谢调节的肌细胞因子,能够控制体内多器官的胰岛素的敏感性。高糖和高胰岛素引起MG53分泌,而且在糖尿病病人和糖尿病啮齿类动物模型中,血糖与血液中MG53含量呈正相关。人为地升高小鼠血液中MG53的含量会引起全身的胰岛素抵抗和代谢综合征;与之相反,用单克隆抗体中和血液中的MG53对db/db 2型糖尿病小鼠具有治疗作用。机制上,MG53会结合到胰岛素受体的胞外段并非竞争性阻断胰岛素信号。因此,MG53是一种新的内源性胰岛素受体抑制剂,是胰岛素抵抗免疫治疗的新靶点。(图1)

图1:肌细胞因子MG53的分泌与糖尿病的免疫治疗

高糖或高胰岛素引起横纹肌MG53分泌,MG53通过血液循环抑制骨骼肌、肝脏、心脏和脂肪等组织和器官对胰岛素的反应性;利用MG53中和抗体可以提高全身的胰岛素敏感性,进而降低血糖。

综上所述,MG53既可以在细胞外作为肌细胞因子又可以在细胞内作为E3泛素化连接酶,协同抑制胰岛素信号通路。用MG53中和抗体提高全身的胰岛素敏感性、降低血糖,为代谢综合征和2型糖尿病提供了免疫治疗的新思路。

北京大学分子医学研究所博士生吴鸿昆、张岩副研究员和曹春梅研究员担任该论文共同第一作者,肖瑞平教授和吕凤祥博士担任论文通讯作者。该研究工作得到了科技部蛋白质机器与生命过程调控专项、国家自然科学基金委和北京市科委生物医药与生命科学创新培育研究的支持。

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