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生科徐冬一研究组在PNAS发文揭示MRN复合物在染色体分离中的新功能
日期: 2018-10-10  信息来源: 生命科学学院

2018年10月8日,北京大学生命科学学院徐冬一研究员课题组与高歌、纪建国课题组,以及德州大学MD Anderson癌症中心陈俊杰课题组合作,在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of AmericaPNAS)杂志以长文形式(Direct Submission Plus)在线发表题为“Mitosis-specific MRN complex promotes a mitotic signaling cascade to regulate spindle dynamics and chromosome segregation”的研究论文。

在绝大多数生物体中,DNA是主要的遗传物质。DNA在外界环境或生物体内部因素的影响下会产生损伤,为了维持基因组的稳定性,真核细胞进化出多种DNA损伤应答机制(DNA damage response,DDR)以应对不同类型的DNA损伤。MRN复合体在DNA损伤应答途径中有重要作用,可以作为感受因子,信号传递因子促进DNA双链断裂(Double-Strand Break,DSB)时的同源重组修复(homologous recombination,HR)。

在有丝分裂期,由纺锤体来引导姐妹染色单体至两个子细胞中。高等动物细胞中纺锤体的主要元件包括微管(microtubules)、中心体(centrosome)、染色体和微管结合蛋白。正常的纺锤体组装及动态对于分裂期染色体的正常分离及维持基因组的稳定性至关重要。

该研究发现,DNA损伤应答途径中的重要因子MRN(MRE11-RAD50-NBS1)复合体可与新蛋白MMAP(Mitosis-specific MRN associated protein)形成分裂期特异的mMRN复合体(mitosis-specific MMAP–MRN complex),并与有丝分裂的重要激酶PLK1、微管解聚酶KIF2A相互作用,且该复合体可以在分裂期的纺锤体上与KIF2A共定位。MMAP可以与MRN复合体中的MRE11直接相互作用,且对分裂期该复合体的稳定性至关重要。在分裂期,MRE11与MMAP均可被PLK1磷酸化,其磷酸化可以促进mMRN复合体的组装,从而促进PLK1与KIF2A的相互作用并激活KIF2A的微管解聚酶活性。该研究进一步发现mMRN复合体参与了有丝分裂期纺锤体动态与染色体正常分离的调控。MMAP与MRN的缺失会导致细胞分裂中期延长,纺锤体微管荧光强度升高且流动性变慢,纺锤体两极距离变长,染色体列队异常,与KIF2A缺失的细胞表型相似。

MMAP和MRN特异地在mitosis时期形成复合物,招募PLK1至KIF2A,促进纺锤体动态和染色体正常分离

综上所述,这项研究发现MRN可与新蛋白MMAP形成分裂期特异的mMRN复合体并与PLK1、KIF2A相互作用,该复合体可参与有丝分裂期纺锤体动态及染色体正常分离的调控,对维持基因组的稳定性至关重要。

北京大学生命科学学院博士生续然和徐毅曦为该论文的并列第一作者,徐冬一和郭荣副研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委和蛋白质与植物基因研究国家重点实验室支持。

编辑:麦洛


   
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