【“大学堂”讲学计划】著名有机化学家余金权来北大讲学

应北京大学“大学堂”顶尖学者讲学计划的邀请,国际知名有机化学家、美国国家科学院院士、美国斯克利普斯研究所余金权(Jin-QuanYu)教授于7月访问北京大学,发表两场学术演讲,并与北大相关学科的师生进行深入交流。本次活动由北京大学主办,北京大学化学与分子工程学院与北京大学国际合作部承办,光华教育基金会提供资助。

7月10日上午10时,余金权首场专题报告“对映选择性的C-H键活化:打破四面体碳原子的对称性”在中关新园科学报告厅举行。北京大学化学与分子工程学院裴坚教授担任讲座主持,来自化学与分子工程学院的师生聆听了余金权的报告。

余金权首先表示,从1828年第一个有机化合物尿素被合成至今,发展了191年的有机化学还需要进一步的发展。余金权认为未来的发展方向,主要有三个:酶催化、新策略与新反应。而在这三个主要方向中,他认为最有发展潜力的是新反应。在寻找新反应的道路中,余金权选择了两个比较重要的问题,即对映选择性的C-H键活化和远程官能团化。在本次报告中,主要讨论对映选择性的C-H键活化。

余金权作报告

余金权认为,在确认了课题方向之后,首先要确定课题的难点在什么地方(Define the Problem)。余金权认为,对于对映选择性的C-H活化主要有两个挑战,第一个挑战就是选择性,分子中通常含有非常多不同的C-H键,他们不同但又十分相似,想要选择性得和其中的某一个C-H键反应是比较困难的;第二个挑战就是对应选择性,相比于烯烃加成的面选择性,直接打破四面体碳的对称性更加具有挑战性。在讨论确认课题难点的过程中,余金权也讲述了近百年来一些伟大的前辈们在C-H键活化领域作的贡献,表示站在巨人的肩膀上才能看得更远。

余金权同时谈到,他对课题的一些想法也是受到了前人工作的一些启发。一个重要的灵感是前人关于sp2碳原子上C-H活化的一些工作,以及一个铂催化活化sp3碳原子上C-H活化的工作。在之前工作中,鲜有人关注立体化学的问题,因此余金权首先想要做的就是填补这中间确实的一环——反应立体化学的研究,因此他们建立了一个简单的模型来研究立体化学是如何控制反应的。在之后的研究中,他们发展了手性MPAA配体,使用配体控制的反应就可以扩展到非常多的底物当中,也得到了较好的反应结果。之后,余金权课题组从物理化学角度对反应进行了能量的分析,根据过渡态设计出了非常多新的配体。

在报告的最后,余金权提出了催化剂设计的一些目标。首先是希望未来的新催化剂能有非常广的底物适用性(One Catalyst for all),余金权已在这个方面迈出了重要的一步;第二是希望能有便宜的催化剂,并且能规模化使用,在这方面,余金权和工业界合作,设计研发并投入使用了一些催化剂;第三是希望能用廉价的空气完成催化剂的催化循环。

余金权的演讲受到在场师生的欢迎。报告结束后,师生与余金权深入探讨了关于对映选择性C-H键活化的问题。余金权嘱咐在座的学生做有机化学不要只关注有机化学,也要关注物理化学、配位化学等其他领域,劝告学生们在做实验时不仅要会动手,还要多动脑。

7月11日上午10时,余金权在北京大学第二体育馆地下B101报告厅发表了题为“Molecular Editing via C-H Activation: Painting at Ångström Scale”的学术报告。报告由谢晓亮教授主持,来自北京大学化学与分子工程学院、生命科学学院、物理学院及中科院等单位的百余名研究人员及学生聆听了报告。

余金权作报告

余金权指出,有机化学最根本的发展动力是新的反应,为了实现新反应的发展,就必须全面研究分子的性质,这就要求我们将“惰性”的碳氢键纳入研究范畴。一旦我们掌握了碳氢键活化的技术,就可以实现在分子水平上进行“涂鸦”,实现将复杂结构分解为简单片段的反应,这不仅能极大地提升有机合成的速度和效率,还能实现反应位点的多样性与泛用性,最终实现“分子编辑”(Molecular Editing)的梦想。具体而言,目前新药研发中经常用到喹啉环的母核结构,如果能实现喹啉环各个碳氢键的选择性活化,就可以通过大量廉价易得的原料合成复杂结构的药物分子,极大地提升反应效率和速度;而反应位点的多样性、泛用性则体现在对分子的修饰上,只要反映的兼容性足够好,合成分子就如同在一张白纸上作画那样自由,给予化学工作者的发挥空间也就增大了。

在提出了总的概念之后,余金权指出了其工作的最大特点,即在电子效应和立体效应都不显著的碳氢键之间实现高选择性的反应,而非利用这两大传统有机化学中的重要反应选择性来源,这体现了其工作的创意性。余金权以氢化肉桂酸为例,指出了长期以来化学工作者发现特殊底物自身的特殊官能团带来的偶然选择性、就认为实现了对不同碳氢键的区分这一工作误区。如果需要实现肉桂酸芳环上三种不同环境碳氢键的选择性活化,其根本解决方式是设计足够好的催化剂以区分这几种氢原子化学环境的微小差异,而非盲目地尝试电子效应与立体效应,归根到底是抓住它们在几何上的不同。通过设计二-(2-氰基苯基)酰胺这一助剂,可以实现钯催化剂在分子内的定向输送,选择性地在氢化肉桂酸的苯环间位上发生碳氢键活化反应。该反应具有极高的泛用性,在北京大学雷晓光教授、南开大学金钟教授等著名学者的工作中得到了应用。

余金权又介绍了喹啉环的碳氢键活化反应。喹啉环所有的氢原子都具有潜在的反应活性,其中H­2~H4较容易处理,而难点主要集中在H­5~H8上。由于喹啉的氮原子使催化剂中毒,碳氢键活化的反应较难开展。但是余金权巧妙地利用了催化剂中毒的特点:先加入当量的金属配合物稳定络合所有喹啉,再通过金属配合物的配体上预留的配位活性位点结合碳氢键活化催化剂,巧妙地化不利条件为分子内输送催化剂的有利条件,实现了对H5的活化。而H6、H7在直接活化上具有困难,但可以通过降冰片烯类化合物作配体的方法,先将钯催化剂运送到容易输送的位点(如H5、H8)上,再利用环张力等因素促使钯催化剂重排到所需要的反应位点。此工作的难点在于如何控制催化剂的活性,使得它既能够很好地结合到底物上去,又不至于在发生重排之前就已经发生反应。

余金权大致介绍了目前碳氢键活化领域的进展。目前的热门领域是导向的碳氢键活化反应,即利用导向基团实现选择性,而非利用化合物局部的立体效应、电子效应。在讲座的末尾阶段。余金权指出,导向反应选择性的根源来自于几何构型,需要对分子的构象具有精准的把控,结合核磁、单晶等诸多表征手段,确定我们需要什么样的催化剂、什么样的分子结构,从而实现导向的化学反应。导向的反应不一定是强配位、强结合,也有可能是弱配位作用,这就如同放风筝时只要轻轻掌控住线即可一样。

谢晓亮提问

报告结束后,余金权回答了现场听众对于反应泛用性、选择性与研究思路等多方面的问题,并和广大师生和远道而来的学者进行交流。

余金权曾在剑桥大学、哈佛大学和布兰迪斯大学任职,2007年到美国斯克利普斯研究所工作至今。他是全球C-H键活化领域最为活跃的华人学者,他的研究领域主要为:C-H键活化研究及其在新药研发和天然产物全合成领域的应用。余金权是国际上C-H键活化领域最为活跃的华人学者,获得了Elias J. Corey Award(2014)、Raymond and Beverly Sackler Prize in the Physical Sciences(2013)、ACS Cope Scholar Award(2012)、Mukaiyama Award(2012)等诸多国际著名奖项,2016年,获美国跨领域最高奖——麦克阿瑟天才奖,2019年入选美国艺术与科学院院士。

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