2020/09/29 信息来源: 生物医学前沿创新中心
编辑:悠然 | 责编:白杨自今年2月新冠疫情暴发以来,北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)研究员们在主任谢晓亮院士的带领下积极投入抗疫工作,发挥在单细胞基因组测序和高精确度检测等方面的特长、用最新的技术努力寻找治疗手段、改进诊断方法,在国家科技部和北京市教委的大力支持及北京市科委的协调下,联合多家单位为抗击新冠病毒贡献力量,历时3个月,成功从新冠肺炎康复期患者血浆中筛选出多个高活性中和抗体,研究成果发表于《细胞》杂志(“Cao Y etal., “Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-ThroughputSingle-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells,” Cell, DOI:10.1016/j.cell.2020.05.025.”)。 其中编号为BD-368-2的抗体表现突出,在假病毒实验中的半抑制浓度(IC50)达到1.2 ng/mL(8pM);在真病毒实验中IC50达到15 ng/mL (100pM)。在中国医学科学院医学实验动物研究所(中国医科院动研所)秦川教授团队的hACE2转基因小鼠模型中,BD-368-2可完全抑制病毒感染,世界第一个完成了新冠抗体的动物模型评价。
此外,本工作还发现由VH3-53和VH3-66重链基因片段编码的中和抗体在不同病人中高度富集,体现了一种在人群中针对新冠病毒 “反复出现的”抗体响应(recurrent antibody response)。文章发表后,取得科研界广泛认可。
为了进一步探寻了这些高活性中和抗体的分子机制,北大结构生物学团队、抗体研发团队与中国医科院动研所再度合作,于2020年9月15日在《细胞》杂志发表了新冠中和抗体机理研究最新进展:Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy。
论文截图
结构生物学苏晓东课题组、肖俊宇课题组等合作研究了BD-368-2与新冠病毒Spike三聚体的相互作用机制,并成功解析了二者形成复合体的高分辨冷冻电镜结构(图一)。结果表明,由于独特的结合表位,BD-368-2与Spike受体结合区域(receptor binding domain, RBD)的结合不受其空间位置影响。无论RBD处于“上”或“下”的状态,BD-368-2均可与其发生很好的相互作用,从而彻底阻断Spike三聚体与ACE2受体的结合。
图一:BD-368-2与Spike三聚体形成复合体的高分辨冷冻电镜结构
之后,通过与中国医科院动研所秦川课题组合作,证明BD-368-2不仅在显现轻症的hACE2转基因小鼠模型中可以抑制新冠病毒,还可以在表现新冠重症的成年仓鼠动物模型中显著缓解肺炎症状(图二、图三)。基于仓鼠模型,秦川课题组研究了抗体不同给药窗口、不同剂量的治疗效果,建立了给药时间、给药剂量与治疗效果的关系,为BD-368-2的临床研究打下基础。
图二:在重度感染仓鼠模型中BD-368-2在不同给药窗口(预防,治疗)有显著中和功效
图三:在重度感染仓鼠模型中低剂量BD-368-2显示显著中和功效
最后,谢晓亮课题组、苏晓东课题组、肖俊宇课题组等合作发现BD-368-2可以与VH3-53/VH3-66系列抗体同时结合RBD,并解析了多对此类抗体与RBD形成的三元复合体的晶体结构(图四)。在与中国食品药品检定研究院王佑春、黄维金课题组合作进行的研究显示,BD-368-2与BD-629(一个VH3-53/VH3-66系列中的高活性中和抗体)形成的抗体组合可以有效地中和自然界中已经出现的、可以逃逸单一抗体治疗的新冠病毒突变体。
图四:BD-368-2、BD-629与RBD形成三元复合体的高分辨晶体结构
这些研究为进一步理解BD-368-2的活性机制、临床应用以及针对产生“突变逃逸”的新冠病毒变种的治疗奠定了重要基础。
北京大学杜硕、曹云龙、朱秦毓,中国医学科学院医学实验动物研究所于品、戚菲菲为共同第一作者。谢晓亮、苏晓东、肖俊宇、秦川为共同通讯作者。该工作受到北京市政府教委、科委和国家教育部、科技部等部门的大力支持。
主要作者介绍:
肖俊宇,结构生物学家,北京大学生命科学学院、北大清华生命科学联合中心研究员。2002年毕业于北京大学;2008年在密歇根大学获得理学博士学位;2009年到 2011年,在加州大学圣地亚哥分校做博士后,师从Jack Dixon教授;2011 年2013年,在加州大学圣地亚哥分校作为项目科学家开展研究工作;2014年到2019年在北京大学担任助理教授;2014至今,在北京大学生命科学学院担任研究员/独立PI;2020至今,担任北京大学长聘副教授。
苏晓东,结构生物学家,北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)常务副主任,国家自然科学基金委杰出青年基金获得者。1985年毕业于北京大学物理学院;1987年起在瑞典Karolinska皇家医学院细胞与分子生物学系攻读博士学位以及美国Howard Hughes医学研究所(HHMI)加州理工学院生物学部做研究助理(博士后);1998年至2002年在瑞典隆德(Lund)大学化学中心、分子生物物理学系先后担任助理教授、副教授。
谢晓亮,生物物理化学家,美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士、中国科学院外籍院士。1984年本科毕业于北京大学化学系,1990年在美国加州大学圣地亚哥分校获博士学位,在芝加哥大学完成博士后研究后到美国太平洋西北实验室工作。1998年被哈佛大学聘为化学和化学生物系终身教授,2009—2018年任哈佛Mallinckrodt讲席教授。2010年起在北大任生物动态光学成像中心(北京大学生物医学前沿创新中心前身)主任,2016年起任北京未来基因诊断高精尖创新中心主任。2018年7月起任北京大学李兆基讲席教授。2019年出任北京大学理学部主任。
秦川,实验病理学家,中国医学科学院医学实验动物研究所所长,国务院特殊津贴专家。2006年获病理学与病理生理学博士学位。主要从事实验病理学研究,创建了系列神经退行性疾病模型、我国最大的人类疾病动物模型资源库、比较医学技术平台和国家传染病动物模型技术平台。并在长期从事人类疾病动物模型研制、疾病机理研究与药物开发等模型应用中,开创了医学比较医学学科。获科技奖励18项(含首届全国创新争先奖、国家科技进步二等奖),获全国三八红旗手标兵、全国优秀科技工作者等荣誉。
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