应北京大学“大学堂”顶尖学者讲学计划的邀请，美国哥伦比亚大学Isidore S. Edelman生物化学和分子生物物理学教授、纽约基因组中心科学总监兼首席执行官Tom Maniatis于2023年10月到访北京大学，于10月20日在北京大学二体报告厅进行了题为“The protocadherin gene cluster: a bar code generator for single neuron self-Recognition in the mammalian brain”的学术讲座。讲座由生物医学前沿创新中心（BIOPIC）谢晓亮教授主持。

讲座现场

Tom Maniatis是研究重组DNA的先驱，他开创性地引入T7体外转录等分子生物学技术，不仅在基因表达调控研究上作出了重大贡献，还在神经生物学领域取得重大成果。他的研究获得了许多奖项的认可，包括Eli Lilly微生物学和免疫学奖、Richard Lounsbery生物学和医学奖（由法国和美国国家科学院颁发）以及2012年Lasker Koshland医学科学特别成就奖。他是美国国家科学院、医学院、艺术与科学院院士。此外，他还撰写了《分子克隆》一书，该书被誉为分子生物学的“圣经”。

Tom Maniatis介绍了其课题组发现原钙粘蛋白基因簇的历史。原钙粘蛋白基因簇包含α、β和γ三个基因簇，横跨基因组一百万碱基区域，每个基因簇包含多个选择性的启动子。人类大脑有超过800亿神经元，神经元在形成神经环路时需要区分自我与非我，并且特定类型神经元是高度组织的。那么这些神经元识别的基础是什么呢？答案就是每个神经元随机表达原钙粘蛋白选择性启动子提供了独特组合。以原钙粘蛋白α基因簇为例，他实验室系统性地研究了其多样性产生的表达调控机制，提出了粘连蛋白（cohesin）介导的环挤出过程是选择性启动子随机激活进而产生多样化编码的机制，过程为环挤出帮助位于3’端的增强子扫描上游选择性启动子，随机激活某一启动子的反义lncRNA转录，随后招募TET3去甲基化酶对该启动子区域的CTCF结合位点进行去甲基化，最后该启动子被选择。

Tom Maniatis展示了近期跟进的工作，表明粘连蛋白unloading蛋白WAPL作为“变阻器”调控环挤出活性，进而实现在不同神经元类型中的原钙粘蛋白从确定表达（determinative）到随机表达（stochastic）转换的表达模式。

Tom Maniatis介绍了原钙粘蛋白的识别方面相关研究。通过单独和联合敲除原钙粘蛋白α、β和γ基因簇，在小鼠嗅觉系统中发现敲除所有原钙粘蛋白会导致嗅觉神经元轴突分支异常。这一结果进一步在小鼠大脑血清能神经元中得到验证，表明原钙粘蛋白对于神经元自我回避和平铺（tiling）都是需要的。他介绍了其实验室通过体外K562细胞重组蛋白聚集实验鉴定了原钙粘蛋白同质（homophilic）相互作用的基本性质和异质（heterophilic）反式结合的特异性，发现了原钙粘蛋白识别的高度特异性。结构生物学研究对于同质相互作用提供了关键的见解。最后提出了蛋白拉链（protein zipper）模型来解释原钙粘蛋白接到的自我和非我区分。

Tom Maniatis讲述了原钙粘蛋白的生理学功能，在自闭症和精神分裂症中发现了原钙粘蛋白的超罕见突变，未来他计划用iPSC细胞衍生的神经元研究原钙粘蛋白的突变对神经元自我回避的影响。

讲座现场

20世纪90年代的时候，Tom Maniatis就已经作为世界上研究基因调控机制的专家之一而闻名。此外，Maniatis教授也是第一个分离和克隆人类基因并利用它来寻找致病的基因突变的研究者。Maniatis教授领导纽约基因组中心（NYGC）的研究和运营活动，该中心专注于计算和实验基因组方法的开发以及以疾病为中心的研究，以更好地了解癌症、神经退行性疾病和神经精神疾病的遗传基础。通过使用最先进的基因组技术和与纽约领先研究机构前所未有的合作，NYGC处于癌症起源、诊断和进化调查的前沿。

Tom Maniatis开创了基因克隆方法，为一代科学家提供了识别致病基因所需的工具。如今，他利用先进的遗传学、分子和细胞生物学来确定神经和神经退行性疾病的潜在病因，如ALS，也称为Lou Gehrig病。

在问答环节，Tom Maniatis逐一详细回答了现场师生的问题，并在会后与BIOPIC研究员等就科学问题和学术合作等进行了深入探讨。

本次讲座由北京大学主办，生物医学前沿创新中心和国际合作部承办，得到了北京大学教育基金会的支持。