应北京大学“大学堂”顶尖学者讲学计划邀请，著名癌症生物学和神经生物学家，美国国家科学院、医学科学院、艺术与科学院院士，2018年生命科学突破奖得主，加利福尼亚大学圣地亚哥分校细胞与分子医学系主任Don W. Cleveland教授于2023年10月访问北京大学，并于10月23日在北京大学第二体育馆报告厅作题为“Evolution of genome instability in cancer”（癌症基因组不稳定性进化研究）的学术讲座。讲座由生物医学前沿创新中心（BIOPIC）谢晓亮教授主持。

Don Cleveland在有丝分裂纺锤体的组装和染色体运动的调控研究方面作出了开创性贡献。他于2006年当选美国国家科学院院士、美国艺术与科学院院士，2009年当选美国科学促进会院士，2013年当选美国细胞生物学学会会长。2018年，他因“阐明了一种遗传性ALS的分子发病机制，包括神经胶质在神经退行性疾病中的作用，以及在ALS 和亨廷顿舞蹈症动物模型中建立反义寡核苷酸疗法”，获得生命科学突破奖。

癌症基因组通常以染色体数量和结构异常为特征。Don Cleveland聚焦癌症基因组的不稳定性领域，研究染色体结构异常的发生机理。染色体破碎后以随意顺序重新缝合的现象，称为染色体碎裂（Chromothripsis），是导致癌症基因组异常的重要驱动力。Don Cleveland将着丝粒特异性失活方法与条件必需基因的选择相结合，系统地研究染色体错误分离所产生的结构异常。有丝分裂过程中染色体分离错误所产生的片段会聚集成微核，随后启动DNA损伤修复，导致广泛的基因组重排和染色体结构变异。他的研究还表明，染色体碎裂有利于染色体外环状DNA（ecDNA）的产生，以驱动肿瘤发生和化疗耐药等问题。

是什么因素导致了染色体的破碎和ecDNA的形成？Don Cleveland发现，通过敲除一种名为N4BP2的核酸酶，能够有效减少片段化染色体的比例，同时能够在iPSC诱导产生的胶质母细胞瘤中抑制重组ecDNA的生成。

有丝分裂过程中，破碎的染色体片段聚集成微核并整体传递给一个子细胞，是发生大范围染色体重排的重要原因。是什么因素导致了破碎染色体的聚集？Don Cleveland将目光聚焦在有丝分裂过程中维持染色体稳定性的蛋白，MDC1、TOPBP1以及CIP2A。他发现，通过抑制上述三个蛋白的表达可以有效防止破碎染色体的聚集。不仅如此，他还发现利用dTag诱导降解TOPBP1以及CIP2A蛋白能够使已经聚集在一起的染色体片段分离开，并在有丝分裂的过程中随机传递给子细胞。

Don Cleveland介绍了EB病毒（EBV）致癌相关的研究，EBV是一种致癌性疱疹病毒，与多种淋巴细胞和上皮来源的癌症相关。EBV编码EBNA1，它与EBV基因组中的回文序列拷贝簇结合，同时还可以在非序列特异性位点与宿主染色体结合，从而使病毒能够持久存在。他展示了EBNA1在人类染色体11q23上EBV相似回文序列的特异性结合，并触发11q23处的断裂，致使MLL原癌基因的激活和ATM抑癌基因的失活。

在问答环节，Don Cleveland一一解答了现场观众提出的问题，并在会后与BIOPIC研究员等就科学问题和学术合作等进行了深入探讨。

本次讲座由北京大学主办、生物医学前沿创新中心和国际合作部承办，并得到北京大学教育基金会支持。