应北京大学“大学堂”顶尖学者讲学计划的邀请，美国国家科学院院士、国家癌症研究所杰出研究员奖得主、加州大学圣地亚哥分校教授Anjana Rao于2023年10月访问北大，并于10月23日在北京大学第二体育馆报告厅进行了题为“Mutations in clonal haematopoiesis impair heterochromatin integrity （克隆性造血突变损害异染色质的完整性）”的讲座。讲座由生物医学前沿创新中心（BIOPIC）汤富酬教授主持。

Anjana Rao作报告

DNA甲基化是真核生物中最重要的表观遗传调控之一，Anjana Rao介绍了介导DNA去甲基化的TET（ten-eleven translocation）家族蛋白质的功能。TET蛋白通过将5-甲基胞嘧啶（5mc）逐步氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-醛基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）来促进DNA去甲基化。5hmC富集于在活跃增强子和高表达基因的基因体区域，可能发挥了调节基因表达和增强子活性的功能。Anjana Rao团队使用深度神经网络模型，可通过5hmc信号来预测基因表达和增强子活化状态。

Anjana Rao随后介绍了TET蛋白功能丧失与血液恶性肿瘤之间的关系。在正常B细胞中，TET蛋白促进Aicda基因座的超级增强子去甲基化，从而促进AID基因表达并进而调节B细胞的抗体类别转换重组（class-switch recombination, CSR）。当TET蛋白发生突变时，B细胞难以进行CSR，降低了免疫应答效应。在TETs基因敲除小鼠中，细胞快速增殖、基因组不稳定性增加、形成血液恶性肿瘤。 她发现，TETs基因敲除小鼠T淋巴细胞中，在常染色质区域显示出预期的DNA甲基化增加，但在异染色质区域却显示出时间依赖性的DNA去甲基化。Anjana Rao团队使用纳米孔测序进一步确认这一结果。

上述现象还可以发生于其他类型的癌细胞、老年人细胞和培养的衰老细胞中。异染色质区域包含大量转座元件（Transposable elements，TE），在正常生理状态下，TE的表达被DNA甲基化和组蛋白修饰H3K9me2/3等抑制。TET蛋白功能缺失导致异染色质中DNA甲基化降低，损害异染色质完整性，增加异染色质中包括LTR和LINE在内的转座元件的表达，最终导致基因组不稳定，诱发炎症反应和癌变。

Anjana Rao指出，克隆性造血的三个最常见突变基因——DNMT3A、TET2和ASXL1，均可能通过异染色质去甲基化不稳定机制导致炎症反应，进而导致血液恶性肿瘤。

报告十分生动精彩，发人深省。在一个小时的讲座中，Anjana Rao介绍了自己的科研思路和取得的多项进展，分享了她是如何发现问题、思考问题、解决问题的。在问答环节，她一一细致解答了观众提出的问题，与现场师生们就克隆性造血突变与异染色质完整性相关问题进行了热烈的交流讨论，并在会后与BIOPIC研究员等就科学问题和学术合作等进行了深入探讨。

本次活动由北京大学主办，生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、国际合作部承办，并得到了北京大学教育基金会的支持。