应北京大学“大学堂”顶尖学者讲学计划的邀请，牛津大学化学生物学教授Hagan Bayley于2023年10月访问北大，并于10月23日在北京大学第二体育馆报告厅作了题为“The remarkable science of nanopores: from gene sequencing to organ repair”的讲座。讲座由生物医学前沿创新中心（BIOPIC）黄岩谊教授主持。

Hagan Bayley作演讲

Hagan Bayley于2011年当选为英国皇家学会会员，2012年当选为威尔士学会会员，2014年，科学委员会认定他为英国100位领先进实践科学家之一。他是第三代测序方法纳米孔测序技术的开发者之一，该方法彻底改变了测序的方式。他的实验室主要研究领域包括开发用于随机检测的工程孔道，研究单分子水平上的共价化学，超快速DNA测序和合成组织的制造。他的实验室还开发了用于制造3D组织（包括活体和合成）的技术。

Hagan Bayley从生物体中一类特殊的膜蛋白——纳米孔讲起，纳米孔是生化领域一个基础科学研究领域，人体会用其来抵抗病原体，细菌也会用其对人类发起进攻。他的课题组选择了细菌中常见毒素且结构相对简单的α-hemolysin 蛋白孔进行研究。研究得知该蛋白由七条肽链组成，具有作为入口的vestibule cavity和作为跨膜通道的β barrel两个区域，两者之间有一个收缩的区域，可以限制通过的分子。其通道直径在几十纳米的尺度，也因此被称为纳米孔。

在对其结构深入研究后，Hagan Bayley课题组不断思考其更广泛的应用场景，根据纳米孔的跨膜和通道性质，他想到可以通过单通道电记录来分析纳米孔的开放状态，从而得知其内部通过的物质性质，这被称为随机感测，其基础是单分子和纳米孔之间的非共价相互作用。为了检测特定分子，纳米孔会被施以特定的工程改造，使得它可以和目标分子发生非共价相互作用。

Hagan Bayley展示了纳米孔的多种应用场景，首先，它能用于进行手性分子的检验，由于收缩区域和两种手性分子的相互作用不同，两种手性分子在经过纳米孔时检测的电流出现了可见的变化。他们将纳米孔与helicase等酶结合使用，创造出了三代测序的代表技术：纳米孔测序。由于DNA链的不同碱基在通过纳米孔时相互作用不同，膜两侧的电极可以检测到可变的电流变化，再辅以机器学习算法来对变化的电流进行解码，就可以得到通过的DNA链序列。该算法在不断迭代下准确率已经达到99%。除了算法，不同纳米孔的使用或者纳米孔的不同工程改造（如双探测头）也可以有效提高测序准确性。该测序技术具有测序读长长、速度快、可便携性、高通量等优势，填补了人类基因组中此前未能测到的部分序列，如终止子的重复序列等。

此外，他们还使用纳米孔进行多肽测序，通过电渗流提供牵引多肽的动力，实现了基于纳米孔的无酶多肽翻译后修饰检测，成功检测了蛋白C端修饰、完整蛋白的多重修饰等。

在纳米孔的各种应用场景中，很重要的工程是将承载纳米孔的双层膜缩小。在此过程中，Hagan Bayley发现水滴可以通过脂质双层连接以形成网络，嵌在脂双层上的蛋白孔则成为了水滴间物质交换的渠道。他的研究团队据此通过3D打印的液滴网络实现了“合成组织”，这是合成生物学领域少有人探索的领域。他们打印出数千个小液滴构成的网络，形成了特定的排列结构和连接结构，还实现了通过电极，磁场或光信号等对组织的控制。在一些特殊的结构中，他们实现了类似电池或人造神经网络等结构。此外，他们将活细胞进行了特定排列，通过排列神经干细胞并使其发育成了神经网络，该技术有望在脑组织修复等场景大显身手。

Hagan Bayley介绍了将纳米孔用于单分子化学研究的场景。首先是反应过程的检测，其原理依然是不同物质对纳米孔电流通性的影响，他以手性砷加合物为例，展现纳米孔可以探测反应物若干变化的顺序发生过程，从而推断复杂反应网络的强大能力；其次，纳米孔可用于进行分子定向移动的控制，通过对纳米孔进行多处改造，他们实现了对DNA进行的多步0.7nm步长的移动操作；他们还将纳米孔用于VOC（挥发性有机物）的检测，尤其是醛类化合物的检测上。

Hagan Bayley是一位备受尊敬的化学生物学家，是纳米孔测序技术的开发者之一，为测序技术领域作出了巨大贡献。他的工作在学术界和科研领域具有重要的历史意义，影响了分子生物学、生物医学研究以及药物开发等领域的发展。他为北大师生奉献了一场精彩异常的纳米孔研究科普，在问答环节，他一一解答了观众提出的问题，并在会后与BIOPIC研究员等就科学问题和学术合作等进行了深入探讨。

本次活动由北京大学主办，生物医学前沿创新中心、国际合作部承办，并得到了北京大学教育基金会的支持。