2013/08/07 信息来源: 新闻网记者 张天一 李琳祎
【编者按】北京大学前沿交叉学科研究院是跨学科的研究平台。研究院的基本任务是组织跨学科的学术交流、开展跨学科的科学研究和培养交叉学科的优秀人才。研究院以北京大学雄厚的基础学科和先进的技术学科为基础,组织联合相关的研究力量,建设具有良好学术交流环境、学科前沿性与学科交叉性相结合、实体与虚体相结合的交叉学科研究平台,为北京大学的交叉学科研究创造良好的学术氛围和研究条件。本网将陆续介绍一些相关的研究中心,以飨读者。
在北大,有着这样一群科研工作者:
他们,找寻生物网络中的拓扑性质;物理学的研究方法,引领探索生命。
他们,完成双稳态记忆模块的构建;工程学的设计思路,指导编译生命。
他们,处理基因组的复杂结构信息;统计数学的分析手段,协助解码生命。
他们,开发多靶标药物合成的算法;计算科学的算法技术,帮助呵护生命。
系统生物学、合成生物学、生物信息学、计算生物学,这些自然科学王国中的“混血王子”,在他们看来魅力无限;纵然他们的研究方向彼此有别甚至大相径庭,但源于对理论和定量手段的热爱与崇敬,他们相聚在一起。
他们,拥有一个共同的家:北京大学定量生物学中心。
新千年生命科学备忘录
“二十一世纪是生命科学的世纪,更是生命科学与传统定量科学交叉融合的世纪。”作为定量生物学中心主任,汤超教授对新世纪生命科学作出了前瞻“在学科间高度交叉的基础上,新的生命科学将会诞生:即从原先观测性的、描述性的科学跃升为定量的、可预测的、工程性的科学。”
正是在这样的大背景下,经李政道先生提议、北京大学校方大力支持,北京大学定量生物学中心(原北京大学理论生物学中心)于1999年开始筹建,并于2001年9月正式成立。从一开始定量生物学中心就具有较高的国际定位。自2002年起中心每年选择一个特定的课题,并有目的地邀请国内外著名学者参加会议并做报告。至今已讨论过“生物分子进化”、“生物网络”、“蛋白质折叠、功能与动力学”、“细胞信号传导”等众多主题。此外,定量生物学中心与国外很多的大学和研究机构有紧密的合作关系,特别是在2005年,定量生物学中心还与加州大学加州定量生物医学研究所签定了合作建立联合研究中心的协议。如今定量生物学中心已经名副其实成为了国际化的理论与系统生物学研究机构。
尽管生物系统具有高度的复杂性,然而正如我国著名理论物理学家郝柏林先生所言:生物是物,生物有理,所以生命现象同样应该满足基本而普遍的物理和化学运动规律。定量生物学中心的研究人员正是奉此为信条,一方面试图发掘万般现象背后的普适原理,一方面再反过来以原理为工具,指导实验、设计算法。短短十年时间里,定量生物学中心在交叉学科研究领域已经取得了一批重要成果,在国际顶级学术期刊杂志如Cell, Nature Nanotech, PNAS, PRL, NAR, JBC, Bioinformatics, Molecular Systems Biology等发表了一系列高水平论文。
定量,让理论更“美好”
新世纪伊始,定量生物学中心汤超教授课题组和加州大学旧金山分校Wendell Lim教授课题组合作,在一项研究中揭示了生化适应性在生物网络层次上是如何实现的,寻找到了实现生化适应性的核心拓扑结构。其研究成果作为封面文章刊登在国际生物学顶级期刊《细胞》上,一时间引起了国内外的广泛关注。
生物体生活在一个不断变化的环境中,如何适应新的化学环境是生物体保证自身生存的需要,这一特性可以称为生物体的生化适应性。从微观角度看,这种适应性的实现依靠一个特定的蛋白调控网络。网络的组成部分除了各个节点(蛋白或多蛋白集合体)本身,还有节点之间的联系,以及节点间的相互作用。节点间相互作用的一种重要表现形式是反馈调节。简单的两节点间关系可以用“正反馈”与“负反馈”描述。这其中,正反馈促进,“愈演愈烈”,负反馈抑制,“及时修正”,一正一负即把两个节点间联系的本质描绘得一清二楚。而对于多个节点的网络,多条正负反馈相结合就会构成一致回路、前馈回路等复杂反馈模块。
“传统的生物化学研究多集中于阐释具体的分子机制,相当于如何把整个调控的‘故事’讲清楚;而我们关心的更多是有关反馈性质的一般性问题。”汤超教授指出,尽管具体的网络具有多样性,但反馈的性质关乎调控的逻辑基础,因此应该是普适的。”
终于,在经过海量穷举后,隐藏在千差万别调控网络背后的一般性规律揭开了其神秘面纱:研究组发现在16038种网络中只有395种表现出生化适应性,而这395种又可以归结为两大类:第一类网络包含两条符号相反的从输入到输出的信号通路(不一致前馈回路);而另一类网络不包含前馈回路,却包含至少一个负反馈回路。
从16038种到395种再到仅仅两类,是多样性向统一性的渐变。而这种统一性之所以难于找寻,不只是因为情况繁多数量庞大,更因为它隐藏在了节点相互作用的关系之中,而无关节点本身。同时,若非系统的使用定量方法,整项工作也难以完成:统计数学的使用让数据呈现得更加清晰,而常微分方程模拟等定量手段则进一步分析了拓扑网络的动力学性质,从非线性动力学的角度给出了定量解释。
“定量可以让人感到实在!”采访中,定量生物学中心一位生物物理专业的研究生如是感慨,“定量化让理论本身有了数学形式,接着你就可以去演绎,去推论。当推论被验证之日,就是理论本身胜利之时!”
然而,理论的价值绝不仅限于理论本身。2007年,定量生物学中心来鲁华教授课题组在《美国科学院院刊》上发表论文,成功发展了一种“蛋白质关键残基嫁接”算法,用于将一个蛋白质的关键功能性残基嫁接到另一个不同结构的蛋白质上,并将这种方法应用到了实际体系的研究中,取得了成功。紧随其后的,是定量生物学中心另一套关于“多靶标药物”算法的开发。多靶标药物能够突破单靶标药物所存在的多项缺陷,更加安全有效的控制疾病。中心开发了一种新型的稳健算法,从系统层面上确定了药物作用的多靶点及其协同关系,并用以寻找疾病网络中多靶点的最优干预,相当于完成了基于网络结构的药物设计。
“能够系统地设计出自然界不存在的东西,是一门学科发展为工程学科的重要标志。”来鲁华教授认为,从最初的理论成果到实际应用,需要的是对基本原理作定量的展开,通过演绎与推算将其运用到现实问题中去。如今的IT产业蓬勃兴旺,但微电子学的“老根”确是量子力学的基本原理。“我们的最终理想是蛋白质化学可以催生出蛋白质工程,从而基于算法系统地进行药物研发。”
交叉:从技术共享到思维融合
“很多人可能会存在误区,认为理论生物学只是搞理论;其实我们是原理、实验、计算三者相结合。”在定量生物学中心的实验室里,一位研究生为记者详细讲解了中心堪称世界一流的各种实验技术手段:单细胞分析技术可以“全程监视”单个蛋白在细胞内的行踪,在大量分子的统计平均结果之外捕获单个蛋白的个性行为;高通量筛选技术使得一次实验可以八个通道同时进行,比传统技术快了十几倍;高效荧光标记技术可以将活细胞“染”得五彩缤纷,让目标物清晰可见;微流控技术则营造了微米级的小型生物实验系统,使反应更定量、更局域、更可控。
这其中微流控技术拥有完全的“自主知识产权”——它是定量生物学中心欧阳颀教授微流研究组几年来研究的智慧结晶。近几年研究组发表了一系列定量生物学研究发现,设计实现了对细胞微环境进行精确时空控制。同时课题组正在致力于建设一个微流技术的公共平台,面向整个定量生物学中心。届时,技术共享将会起到抛砖引玉的作用,带动各课题组间更多的密切合作。
比技术共享更具意义的是思维交叉。“中心老师相互间的合作绝不仅仅停留在技术共享的层面,真正思想上的碰撞才是关键。因为思维的不同,因为切入问题角度的不同,不同学科背景的人去看同一个问题,各自会有不同的感觉,而这正是交叉学科研究的魅力所在。”作为定量生物学中心的副主任,欧阳颀教授非常得意的就是中心的成员常常会相互碰头,共同讨论学术问题,“切磋技艺”,彼此间并不孤立。不论老师同学,无关辈分高低,真真切切一家人。
然而,欧阳颀同时表示,在研究中真正实现不同学科思维间的交叉融合,还需要时间。这是定量生物学中心面临的难题,同时也是全世界的问题。谁都没有经验。
事实上,其他学科介入生命科学领域并非首次:历史上曾经发生过两次生命科学革命——分子生物学的创立与发展,以及基因组学的兴起。但仅仅“介入”,并非意味着真正意义上的交叉——两次革命中其他学科更多只是扮演工具的角色,为生命科学提供服务,与生命科学的关系仅是一种“主从关系”。真正的学科交叉应当建立在学科间一种“融合与合作关系”基础之上。生命科学可以刺激其他学科产生新的的机遇和挑战,而物质科学除了对生命科学输入技术支持外,更应提供学科特有的思维、概念和方法。
“生命系统好比一辆汽车,现今的情况是,找到了这辆汽车的各个零部件,还有一部‘看不懂的装配汽车的天书’,但二者加在一起还是不知道车是如何开动的。”定量生物学中心主任汤超用这样一个比喻描绘了现今生命科学的尴尬处境。“严格地讲生命科学甚至还不能算是理科,因为这个学科还缺少成熟的定量理论。而让生命科学跨入理科的行列,正是我们的目标。”
坚定的言语后,是纯粹的学术理想,属于汤超,属于定量生物学中心的每一个人:上可以去追溯生命的数学语言,下可以触及新药合成等应用的前沿。他们视普适原理为星,仰望星空;以定量手段为地,脚踏实地,用自己的辛勤工作诠释着理论的双重价值:
理论是目的。
理论也是工具。
“我们必须知道,我们将会知道。”
编辑:歆琴
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